中国团队首次描绘出早期肝细胞癌蛋白图谱

iamkfeng

肝癌是一种非常凶险的癌症，在所有癌症中死亡率排第三。

　　肝癌对中国人的威胁又尤为巨大，全球每年一半以上的肝癌新发和死亡病例，都发生在中国[1]。

　　而对于肝癌的研究，尤其是对于肆虐东亚的乙型肝炎病毒导致的肝癌的研究，中国科学家必须义无反顾地挑在肩上。

　　去年八月，我们曾报道中国科学家在肝癌早诊中取得突破。今天，国家蛋白质科学中心的贺福初院士、钱小红教授和复旦大学的樊嘉院士，组成的联合团队，又在肝细胞癌（占到肝癌的90%）的治疗中取得重大进展！

　　他们通过蛋白组学的方法，对110名肝细胞癌患者的肝癌组织和正常肝组织进行分析，鉴定出一个在肝癌的发生和转移中，发挥了关键作用的蛋白SOAT1。将SOAT1用已有的药物抑制后，肝细胞癌组织的生长便受到了极大的抑制。而且，这个靶点还被发现具有治疗多种癌症的潜力（如胃癌、肾癌、前列腺等）。相关研究发表在顶级学术期刊《自然》上[2]。

左：贺福初  中：钱小红  右：樊嘉

　　大家都知道，癌症越早发现越容易治疗，而患者存活的时间也能更长。可即便如此，在肝癌早期进行过手术治疗的患者，5年生存率也只有50%-70%[3]。对于很多预后很差的早期肝细胞癌患者，迫切需要找到新的辅助治疗方法。

　　癌症实际上是一种基因病。细胞基因突变以及表达模式的改变，导致了细胞信号通路的改变，进而促成了癌症的发生。因此，寻找并靶向癌细胞特异的信号通路，是过去癌症研究的主流。由此催生了癌症的靶向治疗，并促进了免疫治疗的出现。

　　以往的研究大多集中在基因组和转录组层面，但实际上蛋白质才是生命活动的主要承担者，DNA和RNA层面并不能展现癌细胞的全貌。因此，直接比较癌细胞和正常细胞蛋白组的变化，更能反映真实的情况。

　　而建成不久的国家蛋白质科学中心，在蛋白组学研究中拥有无与伦比的优势。

　　他们选择了110名早期肝细胞癌患者的肿瘤切除组织，及相应的正常肝脏组织。运用质谱的方法检测了这些组织的蛋白组。最终鉴定出了9252种蛋白，其中包括5847种磷酸化蛋白及其上的27651个磷酸化位点。随后还对这些组织进行了基因组和转录组测序。

　　通过比较患者的临床特征和蛋白组数据，研究人员将早期肝癌患者分为三类：S-I，S-II 和 S-III。我们前面提到过，早期肝细胞癌患者手术治疗后，很大一部分仍然无法活超过5年。而这些不幸患者主要就是S-III型，占到了所有患者的30%。

　　相比S-I和S-II患者，S-III患者复发率更高，存活时间更短。而这次研究的一个主要目的，就是要帮助这些S-III患者，找到新的治疗方法。

S-III患者手术后，预后也极差

　　研究人员对S-III患者的蛋白组学进行分析，希望能找到肝细胞癌的弱点。通过分析，发现S-III患者的肿瘤组织，与S-I，S-II相比，在蛋白水平上确实有很多不一样的特征，与预后更差相关的分子信号更加强烈，很多肿瘤相关的蛋白水平也更高，而这些蛋白中很多是已知的药物靶点。

　　尤其是一个叫SOAT1的蛋白表现最为突出，在所有更差预后的风险因子中排第一。

　　而这个SOAT1蛋白所参与的过程大家很熟悉，就是以心血管疾病中的首恶—胆固醇为底物，催化形成胆固醇脂。前面我们介绍过，降胆固醇药物——他汀具有预防肝癌的功能，抑制胆固醇合成通路便能防癌。有意思的是，2016年中国科学家还发现，SOAT1的抑制剂类药物阿伐麦布（一种降脂药），可以助力免疫治疗[4]。

　　而且，比较肝癌组织和正常肝脏组织，发现肝癌组织中SOAT1蛋白的含量明显更高。此外，检测244名肝癌患者，发现他们SOAT1基因的表达也被明显上调。

　　这一切迹象都表明，SOAT1蛋白很可能在肝细胞癌中发挥了不光彩的作用。

　　为了证实SOAT1蛋白在肝细胞癌中的作用，研究人员将肝癌细胞中的SOAT1基因进行了敲除，发现癌细胞的增殖和迁移能力都受到了极大的抑制。而用SOAT1抑制剂阿伐麦布处理肝癌细胞，也得到了类似的结果。

　　研究人员还观察到，当SOAT1被敲除或抑制后，癌细胞膜上很多重要的胆固醇脂类受体便大大减少了，而这些受体对癌细胞的生长和迁移是非常重要的。（这个研究其实也阐明了部分他汀抗癌的机制）

敲除或抑制SOAT1后，多种膜受体受影响

　　这些证据表明，SOAT1是通过促进胆固醇脂的合成，进而提高细胞上很多受体的数量，进而促进癌症的发生与转移。这实际上与酪氨酸激酶突变致癌的作用类似。

　　随后，研究人员将人类肝细胞癌组织移植到小鼠上，然后用阿伐麦布进行处理，发现能明显减少小鼠身上移植肿瘤的体积。这表明，SOAT1确实是一个治疗肝细胞癌的潜力靶点。

阿伐麦布减小肿瘤体积

　　事实上，研究人员发现SOAT1不仅在肝癌中作恶，在其他肿瘤队列中检测还发现，SOAT1基因的高表达与甲状腺癌、头颈癌、胃癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌的不良预后都有关。

　　综上所述，这些结果强烈显示，SOAT1可能被广泛用作多种肿瘤的预后生物标志物和治疗靶点。

　　因此，这个研究的发现可能具有普适性，或将有助于更多类型肿瘤的治疗。