为研究吃细菌的诺奖得主巴里-马歇尔：探索脚步不停

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      9月22日消息，在2017深圳国际BT领袖峰会上，2005年诺贝尔医学奖获得者巴里-马歇尔作为主讲嘉宾用一口还算流利的中文跟大家打了招呼，接下来演讲了关于他最熟悉的螺杆菌，这次探讨的是“针对螺杆菌新的诊断技术需要一个黄金标准”。幽门螺杆菌是目前所知能够在人胃中生存的唯一微生物种类，会引起胃炎、消化道溃疡甚至是胃癌，演讲中，巴里-马歇尔提到在中国很多地方都有幽门螺杆菌，特别是在中国的西北部和东南部，每年有70%以上的人群带有幽门螺杆菌，从这个角度也就是说，中国50%左右的人都有罹患胃癌的风险，而巴里-马歇尔的主要成就是证明了幽门螺旋杆菌是造成大多数胃溃疡和胃炎的原因，打破了当时已经流行多年的人们对胃炎和消化性溃疡发病机理的错误认识，被誉为是消化病学研究领域的里程碑式的革命，点亮了消化性溃疡治愈之路的光明。

　　对科学的兴趣从未减退

　　1951年，巴里-马歇尔（Barry Marshall）出生于加拿大珀斯东部600多公里处的卡尔古力市。他的父亲是一名修理蒸汽机和火车的钳工和车床工，母亲则是一名护士。不久他们搬了家，父亲开始在珀斯管理一家养鸡场。马歇尔在那里度过了无忧无虑的童年时光。

　　马歇尔对科学的兴趣离不开他的家庭环境。由于母亲是护士，他时常会阅读一些护理书籍。他有三名兄弟，平时总爱玩些电子元件和火药，捣鼓点爆炸，或玩玩焊接。演讲中他也提到从小就对科学技术的研究非常感兴趣的，在读书时就与学校的科学教育奖评审委员合作，自己做了一个冰箱，至今他仍很喜欢电子器械包括计算机等各种各样的技术产品，通过做一些小的科学研究放松自己，他展示了实验室的照片，房间里就摆着他收藏的一款75年的老古董电脑。

　　马歇尔一心想成为一名全科医师，学医后他对各种疾病的发病原因很感兴趣，1974年，他获得西澳大利亚大学医学本科学位。随着阅历的增加，他发现大部分病人的病症都无法诊断，并不像医学院所教授的那样、学成后便可诊断和治疗一切疾病。因此，他学会了保持开放的心态，“拿我自己的例子来说，我从小就不擅长体育。挑选足球队员时，我总是被剩下的那个。”马歇尔回忆道，“我从很早开始就在寻找自己的一方天地。但我没有特定目的，尝试了许多方向。任何有意思的事情我都要试一下。但在学校里，一旦我确定自己能学会某门学科，兴奋感就会随之褪去。我喜欢新事物带来的激动感——无聊是世界上最可怕的东西。”

　　最英勇的实验：喝下幽门螺杆菌培养液

　　20世纪之前，人们对胃溃疡并未报太多重视。医生们会说：“你只是压力过大了。”19世纪的欧洲人和美国人发明了各种各样疯狂的疗法。19世纪80年代，医生们发明了胃溃疡手术：将胃袋底部切除，然后重新与肠道相连。如今我们知道，幽门螺杆菌是导致胃溃疡的始作俑者，但大多数感染该细菌的人很可能终身都不会出现症状。

　　1981年，马歇尔进修实习训练的第三年时，认识了医院的病理学家罗宾-沃伦（Robin Warren）。后者连续两年来，总能在胃溃疡和胃癌患者的组织活检中发现一种细菌。这些细菌均呈S状或螺旋状，且感染灶覆盖在胃表。于是马歇尔开始与沃伦联手研究这一项目。

　　马歇尔与沃伦一起分析了上百位病人的活检样本，在多次尝试之后，马歇尔终于在培养皿中培育出了一种此前未发现过的细菌，后被命名为幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）。他们怀疑这种细菌才是导致胃炎和胃溃疡的元凶，而不是之前归咎的压力、刺激性食物和不健康的生活习惯。

　　在此之前，也有人提出过胃溃疡由细菌引发的理论。但当时学界一致认为，细菌无法在胃部的酸性环境中存活。马歇尔与沃伦不仅首次正确识别出了这种细菌，还提出幽门螺杆菌藏身在中性胃粘膜下面、因此不会被胃酸腐蚀。

　　然而，他们的理论由于与主流说法相悖，一度被严重低估。当时用于治疗胃溃疡的两大主要药物Tagamet和Zantac的制药商也对他们的新理论不感兴趣，不愿承认胃溃疡其实是一种细菌感染，可以用抗生素轻松治愈。

　　面对医学界的强烈反对，“我知道，我们得进行动物测试，”马歇尔表示，“于是我们用猪展开实验，但没能成功。”而与此同时，他们的研究基金即将耗尽。且每年都有成千上万人因胃癌去世。最终，马歇尔决定以身试险，亲身开展一项最英勇的实验。

　　1984年7月，马歇尔喝下了满满一烧杯浑浊的棕色液体，里面满是幽门螺杆菌。三天后，他开始感觉恶心。到了第五天，他开始呕吐，这个症状持续了连续三天。在此期间，他的同事从马歇尔的胃粘膜上收集了细菌样本，并记录马歇尔患上严重胃炎后的生理变化。在痛苦中煎熬了两周之后，马歇尔终于得到了他需要的证据，开始服用抗生素。

　　最终他幸运地康复如初。一个月后，马歇尔和同事将实验过程和结果提交给了《澳大利亚医学杂志》（Medical Journal of Australia）。他们不仅证明了幽门螺杆菌是导致胃溃疡的元凶，还发现该细菌与胃癌密切相关。由于这一重大贡献，马歇尔与沃伦共获2005年诺贝尔医学奖。

　　在主流与权威观点面前坚持己见并不是一件容易的事。但马歇尔表示：“作为科研从业者，你必须保持厚脸皮，随时准备迎接批评。”

　　探索的脚步从不停止：研制长效疫苗

　　在获得诺奖后，马歇尔仍未停下探索的脚步，依旧活跃在医药科学研究的第一线。在感染幽门螺杆菌的人中，约10%的人会患上胃溃疡，且免疫系统越活跃、就越容易受其影响。虽然患胃溃疡的人相对只占少数，但该细菌还有可能导致更危险的疾病——癌症。幽门螺杆菌在澳大利亚被列为一级致癌物，即使没有胃溃疡的人也有患癌可能性，因此马歇尔教授指出，人体内的幽门螺杆菌必须予以处置，就算感染者没有任何不适，也不能掉以轻心。

　　他和研究人员发现，幽门螺杆菌可产生一层蜡质外壳，防止受胃酸侵蚀，因此可在胃中存活很长时间，若能弄清这层蜡质保护壳的成分，科学家便可寻找相应的治疗措施，使该细菌无法在胃中存活，也许将有助于将幽门螺杆菌彻底逐出人类世界。

　　目前针对幽门螺杆菌采用的主要是混合疗法，需运用多种抗生素，且抗生素的药效正在逐渐减弱，“一旦找到了幽门螺杆菌能在胃中顽固存活的原因，我们便可筛选出数千种能够降低其活力的天然药品。也许到时连抗生素都不需要。”

　　利用细菌载体研制疫苗（即将细菌作为微生物片段（如基因或某关键部位）的载体，将该片段嵌入细菌中，从而让人体产生免疫力）的想法已存在了30多年。疫苗的好处在于，你吞服了药剂形式的疫苗之后，就会受到轻微感染，产生抗体反应，从而为身体提供保护。

　　有些人指出，第二次服用疫苗的效果可能不如第一次，因为身体会迅速清除疫苗中的菌株。而马歇尔表示，他在分析艾滋病疫苗数据时发现，问题在于病人们需要进行多次追加注射。如果追加了三四次、乃至五六次疫苗，他们也许就能获得足够的免疫力，抵抗HIV病毒，但注射这么多疫苗并不实际。

　　于是他联想到了幽门螺杆菌。很多人一生之中都被幽门螺杆菌所感染，但大多数人并不会显示出症状。事实上，80%的人都没有任何不适，如果能找到一种无害的幽门螺杆菌株，将其克隆到HIV疫苗、或任何疫苗中，注射了疫苗的人就会被这种无害的幽门螺杆菌感染，体内的抗原便会一直存在，相当于每天都追加一剂疫苗。

　　这个想法似乎不错。但一些疫苗菌株仍有一定毒性，所以马歇尔的研究团队一开始没能找到完全无害的幽门螺杆菌菌株，但马歇尔并未放弃希望。在一项实验中，控制组使用了被杀死的幽门螺杆菌，结果研究人员发现，这些死去的幽门螺杆菌引发的免疫抑制效果几乎与活的幽门螺杆菌一样强烈，说明死掉的幽门螺杆菌也能激活调节T细胞、产生免疫抑制效应、改变免疫系统的关注重点，并且百分之百安全，避免了活细菌带来的种种问题。

　　目前，马歇尔等人正在用幽门螺杆菌提取物研制疫苗。他们使用的是死去的幽门螺杆菌，但免疫系统却会误将其当做活细菌处置。活幽门螺杆菌制备的疫苗效力最强，但死幽门螺杆菌制备的疫苗安全性最高，该疫苗仍处于学术研究阶段。由于幽门螺杆菌的特殊性质，一个人一生只需注射一次疫苗。虽然对于制药公司而言，这并非什么好事。但各国政府和世界卫生组织对此也许会感兴趣。

　　研发新药治疗过敏与哮喘

　　采访中，马歇尔教授还介绍了一种意图抑制免疫系统过度活跃的新药，“这一灵感实际上来自于我和沃伦医生几年前对幽门螺杆菌的研究。”马歇尔说道，“我们发现这种细菌会抑制人体免疫系统，因此可以在体内长时间存活，无法被免疫系统消灭。我无法保证该疗法能完全治愈过敏患者……但我们认为这种药物可以将过度活跃的免疫系统降到正常水平。”

　　马歇尔称，该药物也许能在儿童幼年时期刚表现出哮喘或过敏症状时作为一种预防性治疗手段，“我们也许能使他们免受终身过敏之苦。”

　　这种新药可能被制成粉末状，易于掺进食物和饮料中给孩子服用，该药物已经做好了制造准备，接下来将先在动物、然后在人类身上进行安全性测试，有望于三年内在儿童身上进行临床实验。

　　马歇尔还提到在深圳落户的实验室已经开发出来几种产品了，主要针对幽门螺杆菌的精准诊疗，提供比较精确的幽门螺杆菌耐药性的报告或者特定的抗生素使用的指导性报告，这样临床医生使用报告对病人治疗时，可以更加快速精准的选用抗生素，把幽门螺杆菌的治疗提升一个层次。

　　如今，马歇尔仍在不断“尝试”新事物。“在获得诺贝尔奖之后，有人跟我说，一生中要达成多项成就是很难做到的。但我想的是：‘我才56岁，我已经成功地理解了一种疾病，并成功地找到了诊断与治疗方法。那么在接下来几年中，运用这些幽门螺杆菌知识，我最该做的事情是什么呢？”毫无疑问，马歇尔将继续他的科研之路，并在这条路上越走越远。