宫颈癌疫苗:熬过10年空缺 国内市场之争“箭在弦上”

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　　熬过 “十年之痒”，盼到 “首个内地上市”，随着葛兰素史克（GSK）家的二价HPV疫苗真正在中国内地“落地生花”，大家对这一款旨在预防癌症的疫苗越来越关注并接受。什么是HPV疫苗？它防治什么？哪类人群适宜接种？未来还有哪些品种即将在中国上市？本专题从宫颈癌、HPV疫苗上市历程、国内在研产品等多个方面为大家进行一次全面的科普。

　　1HPV病毒：宫颈癌的主要病因
　　何为HPV？
　　HPV是人乳头瘤病毒（HumanPapillomavirus）的缩写，包含超100种亚型，会入侵皮肤和粘膜组织，引发寻常疣、扁平疣、生殖器感染等症状。这一类病毒之所以会得到重视，是因为高危型HPV病毒持续感染易导致宫颈癌、外阴/阴道癌、肛门癌、头颈癌等至少13种恶性肿瘤。
　　HPV是全世界范围内均极为常见的一组病毒，可感染男性和女性，而且80%的人在其一生中都可能会被该病毒入侵。性生活是 HPV 感染的主要途径，但不是唯一途径。避孕套并不能完全阻断 HPV 的传播。
　　大多数性活跃人群都会在某个阶段感染HPV病毒，通常这类感染会在数月内消失，无需治疗，约90%会在2年之内消退。但是，高危型HPV病毒持续感染易发展成癌症。
　　其中，几乎所有（99.7%）的宫颈癌都源于 HPV 感染。70%的宫颈癌和宫颈癌癌前病变与HPV-16、18型病毒有关，而HPV-6、11型病毒主要与生殖器疣有关。
　　宫颈癌：威胁女性健康的常见肿瘤
　　根据世界卫生组织（WHO）发布的数据，宫颈癌是发展中国家女性第二大常见癌症，也是致死率最高的癌症之一。中国医学科学院肿瘤研究所流行病学专家乔友林教授表示，宫颈癌是严重威胁妇女健康的常见恶性肿瘤。我国每年新发病例为10万，死亡病例3万，其中宫颈癌在15岁至44岁女性中属于第三大高发癌症（仅次于肺癌和乳腺癌）。
　　持续感染特定类型的人乳头状瘤病毒（最常发生的情况是16型和18型）可能会导致癌前病变。如不加治疗，这些病变可能会发展成为宫颈癌，但这种发展通常需要多年时间。人乳头状瘤病毒持续存在并发展成为宫颈癌的危险因素包括首次性交早、多个性伙伴、吸烟和免疫抑制（例如，艾滋病毒感染者感染人乳头状瘤病毒的风险更高，而且会被更多种人乳头状瘤病毒感染）。
　　宫颈癌症状一般要到晚期才会出现，可能包括：不规则月经间期或性交后不正常阴道流血；背痛、腿痛或骨盆痛；疲倦、体重下降、食欲减退；阴道不适或分泌物有异味；单腿肿。晚期还会出现更多严重症状。
　　但是，宫颈癌也是目前唯一病因明确、可早发现、早预防的癌症，几乎所有宫颈癌病例都可以追溯到人乳头状瘤病毒感染。

　　2HPV疫苗：世界首个癌症疫苗
　　HPV疫苗，顾名思义，即预防HPV病毒的疫苗。疫苗接种后，可刺激免疫系统产生保护性抗体，这种抗体存在于人的体液之中，HPV病毒一旦出现，抗体会立即作用，将其清除，阻止HPV病毒感染，从而达到预防HPV感染的目的。
　　据悉，HPV是全球销量仅次于肺炎球菌结合疫苗的第二大疫苗。根据前瞻研究院的分析数据，中国HPV疫苗潜在需求人群预计约为4400万人，按照预期2000元的注射价格，以10%的市场渗透率计算的话，国内市场需求总量将达到880亿元；若按照30%的渗透率，市场需求总量将超过2600亿元。所以很显然，这是一块“沃土”。
　　HPV疫苗的上市史
　　目前，全球共有3种HPV疫苗上市，分别是二价、四价和九价。
　　2006年，世界上第一个HPV疫苗——默沙东公司研发的佳达修（Gardasil）获得美国FDA批准并上市。佳达修属于四价疫苗，采用酿酒酵母表达系统生产，可用于预防6、11、16、18四种HPV病毒亚型所导致的多种疾病，预防宫颈癌发生的有效率可达70%。
　　2007年，葛兰素史克公司（GSK）的二价疫苗“卉妍康” （Cervarix）在欧盟上市（即在我国上市的希瑞适），采用昆虫细胞表达系统生产，主要针对HPV-16、18型病毒。
　　2014年，默沙东再接再厉，推出佳达修9价（Gardasil?9，加卫苗9），一种在原先四价的基础上新增了31、33、45、52 和58五种亚型病毒的超级9价疫苗，并获得FDA批准上市。佳达修9价于2015年获欧盟批准，用于9-26岁女性以及9-15岁男性的主动免疫，它对宫颈癌的预防率达到90%。
　　作为首个癌症疫苗，HPV疫苗被称为抗癌史上的一次重大突破。自上市以来，大多数发达国家开始推行女孩接种HPV疫苗项目。早在2014年，世界卫生组织（WHO）就已发布指南，9到13岁女孩需要注射两剂量的HPV疫苗，以防感染HPV病毒。10年数据显示，HPV疫苗的出现，结合宫颈癌筛查的推广显著降低了宫颈癌的发病率。

　　最佳接种时间
　　适合接种 HPV 疫苗的年龄，各个国家或者同一国家的不同机构建议都不一样，全球范围内是 9-45 岁。事实上，一旦有了性行为就有被感染的可能，所以这种疫苗最适合尚未有过性经验的少女，因此被戏称为“处女疫苗”。
　　HPV疫苗不会影响发育及经期，也已通过大规模临床测试。根据一个全球针对 9-26 岁女性开展的大型研究数据显示，疫苗对从未感染过 HPV 16， 18 的女性最有效，预防效果达100%。
　　对于已过26岁及已开始性行为/已受感染之女性，疫苗虽未能治疗已感染的病毒，但可预防将来再受感染。已接受HPV感染之女性接种疫苗仍可预防日后感染HPV病毒，减低因持续感染而演变成子宫颈癌的机会。
　　男孩是否应该接种HPV疫苗？
　　过去的研究认为，HPV感染致病多发生于女性群体。然而，随着发展中国家对于宫颈癌筛查的重视以及其他HPV相关癌症患者数量的增加，HPV病毒对男性的影响趋势也逐渐上涨，例如男性患HPV相关口咽癌的概率比女性高出至少3倍。
　　目前，包括澳大利亚、奥地利、巴西、加拿大、德国、以色列、意大利、瑞士以及美国在内的多个国家都开始对同年龄段男孩接种HPV疫苗。但是，出于对疫苗成本以及认知的顾虑，男孩接种HPV疫苗的普及率远远低于女孩。更重要的是，尽管大多数国家都推行着有效的宫颈癌筛查项目，但是它并不涉及早期口咽癌和肛门癌的检查。
　　2016年，《Nature ReviewsClinical Oncology》期刊曾发表一篇新闻评论，重点阐述男孩接种HPV疫苗的必要性——男孩接种HPV疫苗能够为临床、经济、伦理等方面带来相当大的优势和益处：为与未接种HPV疫苗的女性发生关系的男性提供保护；除了自身接种疫苗之外，为女性提供更多一层防护；为高危人群例如男男性行为者（MSM）提供保护；控制癌症筛查；降低HPV相关疾病的治疗成本；减轻对“群体免疫”的依赖。
　　3HPV疫苗在中国
　　2017年7月31日，GSK官网发布喜讯：中国内地首个获批的宫颈癌疫苗——希瑞适正式上市，适用范围为9-25周岁女性，采用3剂免疫接种程序，价格为580元/支（全国统一中标价格，各地会因政策差异而略有浮动）。
　　目前，已有18省区市完成“希瑞适”招标准入工作，多地疫苗已配送到相关站点，江苏、福建、江西、山东、河南、广西、海南、重庆、四川、贵州等省份、直辖市已有市民接种该疫苗。据悉，二价疫苗的首批供应量为27万支，由于到货的疫苗数量有限，多地采取了预约接种机制。

　　GSK中国联合阿里健康，实现线上预约
　　目前，希瑞适已在全球132个国家及地区获批上市（包括中国大陆），已有超过6千9百万剂希瑞适疫苗供应全球市场。全球已有70个国家将HPV疫苗纳入了国家计划免疫项目。
　　为打开在国内的销售局面，GSK中国联合阿里健康，推出“瑞至-成人疫苗服务项目“。该项目有着“为广大用户悉心打造从线上到线下（O2O）便捷式的疾病预防和疫苗接种咨询体验”的规划，目前主要针对HPV疫苗——用户可以在手机淘宝上进行疫苗接种预约及线下接种点的查询服务。
　　据介绍，目前该项目提供的服务首批已覆盖山东、江西、重庆、福建、海南、河南、黑龙江、辽宁、内蒙古、广西、四川、山西、云南、安徽14个省市的部分城市。GSK预计，到今年底项目覆盖还将进一步扩大至北京、上海、广州、深圳、杭州、南京、武汉等上百个城市的1500家社区卫生服务中心。
　　默沙东：佳达修有望今年年底上市
　　5月18日，默沙东四价HPV疫苗——佳达修正式获CFDA批准，预计将于今年年底上市。作为希瑞适的有力竞争产品，佳达修使用年龄范围更大，为20-45周岁女性。据了解，四价疫苗在中国内地的售价可能会略高于二价疫苗，大约在一支700-900元之间。
　　国内处于临床阶段的产品
　　参考“药物临床试验登记与信息公示平台”信息，目前包括成都生物制品研究所、厦门万泰沧海生物技术公司、上海泽润生物科技有限公司、上海博唯生物科技有限公司等在内的多家公司的6款产品处于临床试验阶段。其中，走在最前列的是上海泽润和厦门万泰沧海，旗下HPV疫苗已经进入临床后期。
（信息整理自：药物临床试验登记与信息公示平台）
　　上海泽润生物科技有限公司
　　上海泽润生物科技有限公司成立于2003年，致力于新型疫苗的研究、开发和产业化。2011年6月，公司开发的预防宫颈癌疫苗（二价，16和18型病毒）获得国家食品药品监督管理局（SFDA）颁发的新药临床试验批件。据悉，这一款疫苗在动物体内显示出良好的安全性和免疫原性，目前已进入临床Ⅲ期。此外，公司的九价HPV疫苗也已经申报临床。
　　成都生物制品研究所有限责任公司
　　作为中国最大医药产业集团中国医药集团总公司所属中国生物技术股份有限公司的全资子公司，成都生物制品研究所有限责任公司创建于1958年，先后推出乙脑活疫苗、23价肺炎球菌多糖疫苗、治疗用卡介苗等多个创新性生物制品。2016年9月，成都所和北京生物制品研究所有限责任公司联合申报，正式启动四价重组HPV疫苗的Ⅰ期临床试验，旨在评估疫苗的安全性。
　　厦门万泰沧海生物技术有限公司
　　厦门万泰沧海生物技术有限公司是养生堂旗下北京万泰生物药业股份有限公司的全资子公司，创立于2005年，已经成功上市世界第一支用于预防戊型肝炎的疫苗（益可宁?）。
　　根据官网介绍，厦门万泰与厦门大学联合研制的重组人乳头瘤病16/18型双价疫苗是国内首支进入临床试验的国产重组人乳头瘤病毒疫苗，目前正处于临床Ⅲ期。另一款重组（大肠杆菌）人乳头瘤病毒6/11型双价疫苗（首个进入临床试验阶段的国产尖锐湿疣疫苗）也于2015年进入临床，目前处于Ⅰ、Ⅱ期。
　　4关于HPV疫苗的Q & A
　　HPV疫苗安全吗？
　　整体而言，国际认为HPV疫苗是一种比较安全的疫苗，受到世界卫生组织、美国食品药品监督管理局等机构认可和倡导。但是，HPV疫苗接种可能会造成一些不良反应，包括手臂注射部位的红肿、疼痛、轻微头疼或感觉疲倦、恶心眩晕以及肌肉或关节痛。
　　HPV疫苗持续预防的时间有多久？
　　基于对已接种人群长达10年的调研结果，HPV疫苗的保护效果是长期的，且不受时间的推延而减弱。但是，是否有更长的保护期甚至于终身有效？只有时间来回答了。
　　性生活活跃人群会从疫苗中受益吗？
　　理想情况下，女性应该在性生活活跃之前接种HPV疫苗。但是，已经有过性经验的女性也可以接种疫苗，但是受益相对有限，因为她们很有可能已经感染了一至多种HPV亚型。
　　孕妇能够接种疫苗吗？
　　目前，并不推荐孕妇接种该疫苗。虽然已有研究揭示，HPV疫苗并不会给胎儿造成不良影响，但是这一结论依然需要更多的研究佐证。在生育结束之后，依然可以正常接种HPV疫苗。如果接种期间发现怀孕，应当停止继续接种，剩余的剂次在分娩后继续进行。
　　另外，曾对HPV疫苗或其任何成分有严重过敏反应者，同样不适宜接种HPV疫苗。
　　接种之后，仍然需要接受宫颈癌筛查吗？
　　接种过HPV疫苗偶后依然需要定期进行宫颈癌筛查。HPV疫苗并不代表“一劳永逸”，因为HPV疫苗并不能预防所有类型的病毒感染，所以定期检查很有必要。
　　其他预防宫颈癌的方法？
　　常规的宫颈癌筛查（巴氏涂片和HPV检测）可以预防大多数宫颈癌病例。巴氏涂片能够在癌变之前检测到宫颈细胞的变化。HPV检测是寻找引发细胞恶变的HPV病毒。在美国大多数宫颈癌患者要么是从未接受过宫颈癌筛查，要么就是在最近的5年内未接受过筛查。世界卫生组织建议有效筛查和治疗规划，可以降低全球宫颈癌高死亡率（52%）。
　　其他预防HPV感染的方法？
　　对于性生活活跃的人群而言，make love全程使用避孕套可以降低HPV感染的概率，同时它也可以降低与HPV感染相关的其他疾病（生殖器疣和子宫颈癌）。但是，HPV病毒可以感染避孕套无法覆盖的区域，所以它并不能完全预防HPV。人们可以通过与一个伴侣保持忠诚的亲密关系降低感染HPV的几率，或者选择一个没有或者性经验相对较少的伴侣，但是这些措施并不能完全预防感染的发生。